就在博古全身心投入工作中时，11月29日，博古当年的“密友”和“上司”王明携妻子与康生等人，乘坐苏联飞机抵达延安。12月9日，中共中央在延安召开政治局会议，博古根据中央指示，自南京赶往延安参加会议。
王明在会上做了题为《如何继续全国抗战与争取抗战胜利呢》的长篇报告，按照共产国际的指示，强调“一切经过统一战线”，“一切服从统一战线”，全国抗日部队要“统一指挥”、“统一编制”。
博古深感王明强调的“今天的中心问题是一切为了抗日，一切经过抗日民族统一战线，一切服从抗日”，与毛泽东在洛川会议后反复强调的“统一战线中的独立自主原则，坚持游击战的方针”有分歧。此时的博古与六年前相比，显然已经成熟很多，虽然王明以共产国际执行委员的身份博取了许多人的信任与赞同，但王明仿佛钦差大臣一般的气势令博古很快明白了王明的意图所在，他不得不选择与王明保持距离。
政治局会议决定由王明、周恩来、博古、叶剑英组成中共中央代表团，负责与国民党的谈判工作；由周恩来、博古、项英、董必武组成中共中央长江局，领导南部党的工作。
12月18日，博古与王明、周恩来、邓颖超、孟庆树等人一同抵达武汉，入住汉口原日租界中街89号，这里是八路军驻武汉办事处，中央代表团与长江局机关都秘密设置在89号第四层的大石洋行内。