但是，凭嬴政的性格，他是不希望任何人以任何名义来干预他单独执政的。嬴政从小在颠沛流离的环境中长大，浪迹他国而饱尝别人对他的白眼，长大回国后又受到商鞅变法以来秦国所特有的统治思想一法家思想的熏陶，使他对政治权力和武力的作用十分迷信。试想，他怎么会容忍吕不韦从背后对他指指点点、说三道四呢?于是，两人的矛盾在嬴政22岁行加冕礼后，便公开爆发了。
事情的导火线是从一件宫闱丑闻开始的。据说，嬴政的母亲——当年那位绝色美人与吕不韦之间有着长期的私通关系。随着嬴政一天天长大，吕不韦怕被发现，便找了一个假太监来顶替自己。太监与太后的私情日见加深，他的个人势力也日见膨胀。嬴政要加冕亲政了，太监为保住自己的既得利益，错误估计形势，发动了一场兵变，企图把嬴政除掉。没想到，嬴政毫不手软地把这场兵变粉碎了。
东窗事发，嬴政对太后与假太监奸情怒不可遏。顺藤摸瓜，终于查出吕不韦与此事也有牵连。
本来，两人对权力的争夺带来的矛盾就很深。现在，有了敲击对方的充足理由，嬴政岂肯善罢干休?他当即致书吕不韦：“你对秦国有什么功劳，竟能食封10万户?你与秦国宗庙有什么亲属关系，竟能称‘仲父’?”命令其立即流放巴蜀。
吕不韦见大势已去，只得服毒自尽。